Fevereiro'22

Efficacy of biological therapies and small molecules in moderate to severe ulcerative colitis: systematic review and network meta-analysis

Nicholas E Burr, David J Gracie, Christopher J Black, Alexander C Ford
Gut. 2021 Dec 22 Doi:10.1136/gutjnl-2021-326390

Enquadramento: Apesar de já terem sido publicadas metanálises relativas à eficácia e segurança das diferentes terapêuticas na colite ulcerosa, tem-se verificado um aumento dos tratamentos disponíveis para esta patologia. Neste artigo, Burr et al. pretendem fazer uma atualização neste campo, através de uma avaliação comparativa da eficácia e segurança de todas as terapêuticas biológicas e pequenas moléculas que progrediram até ensaios de fase III.

Métodos: Os autores desenvolveram uma metanálise em rede com inclusão de ensaios randomizados controlados (RCT) que avaliassem a eficácia de agentes biológicos (anti-TNF [infliximab, adalimumab, golimumab], anticorpos anti-integrina [vedolizumab, etrolizumab], anticorpos anti-interleucina 12/23 [ustekinumab]) ou pequenas moléculas (inibidores da Janus kinase [tofacitinib, filgotinib, upadacitinib] ou moduladores do recetor da esfingosina-1-fosfato [ozanimod]) em doentes adultos com colite ulcerosa moderada a grave. O tempo de seguimento mínimo para inclusão na metanálise era de 6 semanas. A eficácia das terapêuticas foi definida de acordo com uma análise “intention-to-treat” em termos de remissão clínica, resposta clínica e melhoria endoscópica, e avaliada no último ponto de seguimento da fase de indução de remissão em cada RCT. Em detrimento da avaliação do risco relativo (RR) de melhoria, os autores optaram por calcular o RR de falha de atingimento de cada outcome, por ser mais estável. Os fármacos foram hierarquizados de acordo com o seu P-score, um parâmetro que avalia a extensão média de certeza de que uma intervenção é superior a outra contra a média de todas as outras intervenções concorrentes (por exemplo, um P-score de 0,98 significa que a probabilidade de o fármaco ser o mais eficaz é de 98%). Foram também avaliados os eventos adversos.

Resultados: Das 3371 citações identificadas, foram selecionados 23 artigos que abordavam os resultados de 28 RCT, com inclusão de um total de 12504 doentes. Em todos os RCT, os outcomes de eficácia foram avaliados entre as 6 e as 14 semanas. Todos os fármacos foram superiores ao placebo em todos os outcomes, excetuando o adalimumab 160/160, adalimumab 80/40 e o filgotinib 100 mg na indução de remissão clínica; e o adalimumab 80/40 na melhoria clínica e endoscópica. Em termos de remissão clínica, o upadacitinib classificou-se em primeiro, com um RR de falha de obter remissão clínica de 0,73, 95% IC 0,68 a 0,80 e um P-score 0,98. Isto verificou-se quer no subgrupo de doentes naïve a anti-TNF quer em doentes com exposição prévia a anti-TNF. Em segundo lugar ficou o infliximab 5 mg/kg (RR 0,78; IC95% 0,72 a 0,84, P-score 0,92), seguido pelo infliximab 10 mg/kg (RR 0,80; IC95% 0,72 a 0,89; P-score 0,84) e pelo tofacitinib 10 mg 2 id (RR 0,86; IC95% 0,80 a 0,93; P-score 0,64). Após comparação direta e indireta, o upadacitinib foi superior a todos os outros fármacos com exceção do infliximab 5 mg/kg e 10 mg/kg. Em termos de melhoria endoscópica, o infliximab 10 mg/kg classificou-se em primeiro (RR de falha de obtenção de melhoria endoscópica de 0,61, IC95% 0,51 a 0,72, P-score 0,97), seguido pelo upadacitinib (RR 0,65; IC95% 0,61-0,70; P-score 0,93) e pelo infliximab 5 mg/kg (RR 0,67; IC95% 0,60 a 0,73; P-score 0,73). Após comparação direta e indireta, o infliximab 10 mg/kg foi superior a todos os outros fármacos exceto o upadacitinib e infliximab 5mg/kg; o upadacitinib só não foi superior ao infliximab 5 mg/kg, e o infliximab 5 mg/kg só não foi superior ao golimumab 400/200 mg. No entanto, quer na subanálise de doentes naïve a anti-TNF, quer no grupo de doentes previamente expostos a anti-TNF, o upadacitinib ficou novamente classificado em primeiro lugar. Em termos de resposta clínica, o upadacitinib também se classificou em primeiro lugar, seguido pelo infliximab 10 mg/kg, ustekinumab 6 mg/kg e infliximab 5 mg/kg. O upadacitinib foi superior a todos os outros fármacos na comparação direta e indireta. O upadacitinib manteve-se em primeiro lugar na subanálise por exposição prévia a anti-TNF. Em termos de segurança, o upadacitinib revelou-se o fármaco com maior probabilidade de causar eventos adversos, mas os eventos graves não eram mais frequentes face ao placebo, sendo que a suspensão do fármaco por toxicidade era menos provável do que com o placebo. O ustekinumab 130 mg foi o fármaco com menor probabilidade de causar eventos adversos. O vedolizumab 300 mg foi o fármaco com menor probabilidade de causar infeções, as quais foram significativamente mais frequentes com o tofacitinib do que com o placebo.

Conclusões: Os autores concluíram que o upadacitinib foi o melhor classificado em termos de remissão e resposta clínica, tanto em doentes naïve como em doentes previamente expostos a anti-TNF. Relativamente à melhoria endoscópica o infliximab 10 mg/kg classificou-se em primeiro; no entanto, na subanálise por grupos, o upadacitinib 45 mg id foi novamente primeiro classificado, tanto em doentes naïve como em doentes previamente expostos a anti-TNF. Espera-se que os novos fármacos sejam potencialmente mais eficazes para a colite ulcerosa moderada a grave do que as terapêuticas já aprovadas para uso na prática clínica.

Comentários: As metanálises em rede revelam-se de extrema importância para decisões clínicas informadas na prática clínica diária, visto que permitem a hierarquização de intervenções. Neste estudo, destaca-se a avaliação de um grande número de doentes (> 12500), e a subanálise de acordo com exposição prévia a anti-TNF. No entanto, este estudo apresenta algumas limitações que importa referir. A primeira limitação relaciona-se com a diferença no timing para avaliação da ocorrência do outcome primário entre estudos (entre 6 e 14 semanas). Esta variação poderá condicionar variabilidade na eficácia farmacológica relacionada com o tempo e limitar comparações. Destaca-se ainda que os resultados encontrados dizem respeito ao período de indução, os quais não podem ser diretamente extrapolados para a eficácia a longo prazo no tratamento de manutenção. Relativamente aos outcomes avaliados, foi avaliada a “melhoria endoscópica”, mas não a “remissão endoscópica”. Por outro lado, as próprias definições de remissão clínica, melhoria clínica e endoscópica variaram entre estudos. Também, não foi tida em conta a terapêutica concomitante, nomeadamente com imunomoduladores. Finalmente, alguns RCT (e especificamente os do upadacitinib) não foram ainda publicados ou submetidos a análise dos pares, e este fármaco ainda não se encontra aprovado para esta indicação. Apesar de este tipo de estudos auxiliar a prática clínica, devemos estar conscientes das suas limitações, e tentar personalizar a abordagem terapêutica ao perfil específico de cada doente.

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